Science：为“Ni”好——NHC促进镍催化的酯羰基化反应
有机化学
作者：X-MOL
2023-12-05
使用一氧化碳生产含有乙酰基（COCH3）有机化合物的工艺是化学工业的基础，例如，甲醇羰基化合成乙酸工艺，每年产量高达1300多万吨。目前，这些工艺所用催化剂依赖于非常稀有的过渡金属元素——铑和铱。尽管丰富、廉价的镍配合物曾被认为是有前景的均相羰基化催化剂，但是在早期的羰基化研究中存在许多缺点，其中大多数围绕支撑配体（通常是叔膦），它可以在高CO压力下解离并产生剧毒且无催化活性的Ni(CO)4。为了解决这些问题，化学家提高催化剂负载量并加入大量过量的叔膦，但是促进剂MeI（促进镍-甲基中间体形成）会与游离膦配体反应并形成鏻盐[MePR3][I]，从而降低了有效膦浓度。如图1A所示，现有的镍催化羰基化反应通常需要高负载量的镍和碘甲烷以及额外的盐促进剂（如：LiI、LiOAc）和还原剂（如：H2、Mo(CO)6）。随着铑和铱羰基化催化剂的性价比不断提高，镍催化羰基化反应的研究在化工领域基本上处于被放弃的状态。近年来，N-杂环卡宾（NHCs）作为催化配体的出现给了镍催化羰基化反应新的希望。NHC配体具有较强的给电子性质，对镍具有更高的结合亲和力，并且比膦能更好地促进CO解离。尽管NHC基催化剂已取代了许多传统的膦基催化剂，但有关NHC负载镍催化剂用于乙酰基化合物合成的研究却鲜有报道。
近日，美国北卡罗来纳大学教堂山分校的Alexander J. M. Miller教授和美国伊士曼化工公司的Javier M. Grajeda博士等研究者发现地球储量丰富的镍可以与咪唑衍生的卡宾或相应的盐配对，仅需低负载量就可高效催化甲酯的羰基化反应（图1B），并且周转频率（TOF）>150 h-1、周转数（TON）>1600，可与最先进的铑基体系相媲美，并远远超过了已知的三苯基膦基镍催化剂（在相同条件下TOF仅为~7 h-1，TON为~100）。此外，该体系不需要氢气或其它添加剂，而且低镍负载量还最大限度地降低了与Ni(CO)4形成相关的风险。相关成果发表在Science 上。
图1. 镍催化甲醇和甲酯的羰基化反应。图片来源：Science
首先，作者在NHC配合物(IPr)Ni(CO)3为催化剂、MeI为添加剂、丙酸甲酯为溶剂、50 bar CO的条件下研究了甲醇的羰基化反应，当在200 °C反应15 h后生成总TON为63的MeOAc和HOAc（图1C）；而单独使用丙酸甲酯进行反应时则观察到优异的羰基化活性（图1D），即20 mL（208 mmol）EtCO2Me在0.075 mmol (IPr)Ni(CO)3（0.036 mol%）、7.5 mmol MeI和50 bar CO的存在下于200°C反应15 h，产生~13 mmol乙酸酐（选择性>80%）、~2 mmol乙酸和~0.5 mmol乙酸甲酯，此时所有乙酰基总量的周转数（TONtot）为218±19。如图1E所示，若使用(IPr)Ni(CO)3和一当量游离IPr进行反应时，活性增加了三倍，TONtot=603（乙酰基产率：22%）；而使用市售Ni(OAc)2•4H2O和两当量游离IPr进行反应时TONtot=685（产率：25%），甚至将催化剂负载量降低至0.025 mmol（0.012 mol%，120 ppm）时TONtot可达到1509（产率：~18%）。另一方面，在一项为期45 h的实验中，反应器分别在15 h和30 h重新加压，TOFinit从32 h-1减少到 22 h-1（图1G），这可能是由于丙酸甲酯和碘甲烷浓度的变化和/或一些配体或催化剂分解。然而，即使在45 h后催化剂仍然具有活性，在经过更长的反应时间后乙酰基产率达到40%（TONtot=1100，图1E）。
随后，作者将该体系与Ni/PPh3催化剂体系和Rh催化体系进行了比较（图1F），结果显示在标准条件下使用Ni(PPh3)2(CO)2进行反应时TONtot为108（产率：3.9%），TOFavg为7 h-1；使用Rh(acac)(CO)2进行反应时TONtot为509；而使用NiI2/LiI/2IPr催化羰基化反应时TOFinit为153 h-1（TONtot=883，产率：32%），比PPh3基催化活性增加了>20倍。值得一提的是，本文的Ni/NHC催化剂体系在镍、配体和MeI的低负载量下即可实现高产率和高活性，并且无需氢气或其它添加剂；而先前的镍催化MeOAc羰基化反应需要~100倍催化剂和配体负载量才能实现30%-50%的乙酰基产率，此时TON<90、TOF为~50 h-1。为了更直接地比较活性和产率，作者在与先前文献相同的MeI含量下进行实验，即在有/无LiI的条件下使用37 mmol MeI进行反应，羰基化TOFinit达到120-170 h-1，并且22 h后（2次加压补充CO）TON约为1600，乙酰基产率达到60%。随后，作者使用工业上常见的酯在较大的反应器中以摩尔规模进行镍催化的羰基化反应，具体而言：将1.7 mol异丁酸甲酯在0.75 mmol（0.044 mol%） Ni(OAc)2•4H2O、3.75 mmol IPr配体和75 mmol MeI的存在下于200 °C、连续50 bar CO（保持恒定压力）下加热15 h，产生乙酰基的TONtot高达620。此外，乙酸甲酯的摩尔规模羰基化反应同样良好，TOFinit=45 h-1，乙酸酐是主要产物（TON=545，产率：~17%）。
图2. 机理研究。图片来源：Science
作者提出了两种可能的反应机理：1）由咪唑衍生物配位的镍配合物催化机制（图2A）；2）阴离子镍物种[Ni(CO)3I]-与咪唑鎓离子配对机制（图2B）。在每种情况下，热促进的有机催化循环都会再生碘甲烷，这与温度降低时活性的急剧下降相一致。需要指出的是，Moser等人基于原位红外光谱排除了Ni/PPh3酯羰基化体系中的离子对机制，而Schaub等人提出膦配位机制和离子对机制在Ni/PR3催化的高级醇羰基化过程中均有效，其中大量的LiI使体系转向离子对机制。为此，作者进行了机理研究：首先，配体的结构至关重要（图3A），例如：含芳基咪唑衍生物的结构变化会导致TON和TOF的差异大于两倍，而含烷基配体的TON值要低得多，这种结构变化对活性的影响在离子对机制中是不太可能的。另外，先前的研究表明当咪唑氮原子带有极其庞大的烷基配体时仅与Ni微弱结合，在CO作用下产生无催化活性的Ni(CO)4，因此1,3-双(1-金刚烷)-2-亚基咪唑（IAd）似乎可能促进[Ni(CO)3I]-的形成，但其催化活性低于芳基取代的咪唑衍生物。其次，有效催化不需要添加碘盐，如果没有足够的游离碘化物取代CO并形成[Ni(CO)3I]-，则更可能形成配位连接途径。事实上，添加100 equiv LiI仅将TOFinit从~57 h-1增加到91 h-1，而在离子对机制下会观察到碘化物含量的显著差异。第三，利用operando IR光谱监测异丁酸甲酯的羰基化反应时（图2D），没有证据表明形成Ni(CO)4（2044 cm-1）或[Ni(CO)3I]-（1955 cm-1）。相反，2058 cm-1和1978 cm-1处观察到(IPr)Ni(CO)3的C≡O伸缩振动信号，这表明咪唑鎓盐IPr•HCl在反应条件下很容易与Ni进行金属化。根据与其它双(NHC)镍羰基配合物的比较，其它两个信号暂定为(IPr)2Ni(CO)2。
图3. 咪唑结构对羰基化的影响。图片来源：Science
尽管有明确的证据表明在Ni(OAc)2和IPr•HCl的起始反应条件下存在配位镍，活性催化剂也可能不是(IPr)Ni(CO)3。一种可能性是咪唑单元在催化过程中被甲基化，这可能导致不同的配位模式。催化后反应混合物的质谱分析表明尽管咪唑核保持完整，但所有未连接的IPr•HCl均转化为IPr-CH3+和其它具有额外甲基化的产物（图2D），这些甲基化反应在无镍的情况下也会发生，但在镍存在下观察到较少的烷基化，进而说明一些咪唑衍生物在催化过程中与镍结合，从而防止烷基化。在室温下，(IPr)Ni(CO)3与MeI没有发生反应，这与卡宾的某种保护程度相一致。另一方面，使用分离的IPr-CH3+催化反应时表现出良好的活性（图3B），尽管TON和TOFinit值比使用IPr或IPr•HCl低~20%-30%。此外，2-甲基咪唑鎓盐在催化体系中的活性促使作者考虑这些盐连接镍的机制，图2C显示了三种可能性：1）IPrCH3+物种去质子化形成N-杂环烯烃（NHOs）并与镍配位；2）IPrCH3+通过C-C键活化获得与(IPr)Ni(CO)3预催化剂相同的(IPr)Ni离子中间体；3）芳基取代基与镍配位。为了区分这些可能性，作者使用IPr-13CH3+进行了标记实验，催化后质谱分析显示咪唑鎓衍生物的自然丰度为7%，进而表明发生了一些C-C键活化。总之，机理研究不仅提供了游离卡宾和质子化/烷基化咪唑基团促进高活性羰基化的初步见解，而且指出了芳基取代基是催化剂设计中的关键特征。
总结
本文报道了地球储量丰富的镍与咪唑衍生卡宾或相应盐配对后，仅需低负载量就可高效催化甲酯的羰基化反应，并且TOF和TON远远超过三苯基膦基镍催化剂，甚至可以与贵金属催化剂相媲美。毫无疑问，这项工作为丰富且廉价的第一排过渡金属催化的大规模羰基化反应开辟了新方向。
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Nickel-catalyzed ester carbonylation promoted by imidazole-derived carbenes and salts
Changho Yoo, Shrabanti Bhattacharya, Xin Yi See, Drew W. Cunningham, Sebastian Acosta-Calle, Steven T. Perri, Nathan M. West, Dawn C. Mason, Chris D. Meade, Christopher W. Osborne, Phillip W. Turner, Randall W. Kilgore, Jeff King, Jeffrey H. Cowden, Javier M. Grajeda, Alexander J. M. Miller
Science, 2023, 382, 815-820, DOI: 10.1126/science.ade3179